Les représentants de FSMA participant à cette réunion étaient Christopher Spancake, Arthur Burghes, Kenneth Fischbeck, Mark Gurney, et Audrey Lewis.

L’objectif du programme de recherche est d’identifier des molécules de synthèse ayant la propriété :

• soit d’augmenter la transcription du gène SMN2,
• soit de réguler l’épissage de SMN2 pour obtenir un ARN non délété.

Aurora Biosciences a effectué le screening de plus de 500 000 composés sur deux tests cellulaires indépendants, l’un visant le promoteur du gène SMN2, l’autre étant un test sur l’épissage de l’ARNm de SMN2.

Le but final pour chacun des deux tests de screning à haut débit était d’identifier des composés capables de produire plus d’ARNm fonctionnels de SMN ou de protéines SMN dans les motoneurones.

Au total, plus de 1.16 millions de molécules ont été utilisées. Cet effort a permis de détecter 16 composés différents entrant dans 10 familles de molécules ayant des structures différentes. Des travaux plus récents ont permis de tester l’efficacité de ces composés sur l’expression du gène SMN en utilisant des lignées cellulaires de patients atteint de SMA.

A ce jour 4 classes de composés augmentent clairement les niveaux d’ARNm de SMN2 de 2 à 5 fois dans les cultures cellulaires.

Pour deux de ces classes, c’est le nombre total d’ARNm qui est augmenté pour les deux autres c’est la proportion d’ARNm dont l’épissage s’effectue sans la déletion de l’exon 7 qui est visée. L’efficacité de 2 des 4 types de composés se situe dans la plage d’efficacité thérapeutique pour augmenter l’expression de SMN (3 à 5 fois). Toutefois, leur potentiel (la concentration requise pour observer une activité biologique) est trop faible pour être testée chez des animaux, ce qui est classique pour des composés issus directement d’un test de screening.

La sélectivité de l’action de ces molécules et leur toxicité cellulaire ont également été testée. Cette information sera utilisée pour définir des priorités pour le choix des classes de composés pouvant être choisies pour la suite de la collaboration.

Les 6 mois prochains (Avril / Septembre), la collaboration va se concentrer sur deux objectifs principaux afin de savoir si il est scientifiquement garanti d’investir dans les phases suivantes de développement pharmaceutique.

Le premier objectif est de mener un minimum de recherche et d’optimisation chimique sur les classes les plus prometteuses de composés identifiés dans les screening. Le but de cette recherche est de mieux comprendre les propriétés chimiques requises pour obtenir une activité biologique. Il est prévu d’utiliser ou de synthétiser un groupe plus large autour de celui qui a été identifié dans le screening (des analogues chimiques). Puis plusieurs douzaines ces analogues seront eux mêmes testés grâce à des test biologiques, ce qui devrait permettre d’élucider les relations entre la structure chimique et l’activité biologique des molécules « candidates » . L’information acquise par cette analyse guidera le travail suivant visant à améliorer le potentiel de la molécule afin d’atteindre les tissus visés (c’est à dire la moelle épinière) et afin d’optimiser ses propriétés thérapeutiques.

Le deuxième objectif sera de démontrer que les composés montrant une activité biologique dans les essais initiaux augmentent clairement le niveaux de protéine SMN des cellules de patient. Ce travail nécessitera la mise au point d’un test sensible de mesure du taux de protéine SMN et une évaluation du type de cellules permettant de réaliser ce travail.

Les résultats de ces deux efforts de recherche sur la chimie des molécules et sur les tests de mesure de protéine participeront à la décision d’initier un programme de recherche pharmaceutique et de déterminer quelles molécules méritent de participer à ce programme dont on prévoit le lancement en Octobre 2002. 
 

 issu de “FSMA Direction”, Printemps 2002
30 mai 2002