L'objectif des recherches sur l'Amyotrophie Spinale Infantile (ASI) financées par FSMA est de trouver un traitement curatif. Cela représente un défi fantastique puisque la maladie est due au manque d'une protéine essentielle. Cette protéine est encodée par le gène SMN1. La plupart des médicaments utilisés fonctionnent en bloquant le fonctionnement de protéines, on ne connaît que peu de produits qui seraient capables d'améliorer ou de remplacer une fonction défaillante. Vu la complexité du problème, différentes approches doivent être envisagées afin d'augmenter les chances de succès. C'est un petit peu comme un match de Hockey, dans le sens ou plus on tire dans les buts, plus on a de chances de marquer !

Le comité de recherche de "Families of SMA" (FSMA) préconise une approche multi-facettes quant à l'investissement de l'argent de la recherche, argent si difficilement réuni. Les thèmes de recherche incluent : l'amélioration de la compréhension de la fonction SMN, développement de tests de composants visant à améliorer la production de protéine ou à corriger le défaut de production (au cours de l'épissage), la thérapie génique, les cellules souches, la conception de médicaments, le développement de techniques de mesure précises et de protocoles qui seront utilisés au cours de futurs essais cliniques.

Au jour d'aujourd'hui, les 4 principales activités que nous finançons afin d'obtenir les objectifs décrits sont :

1. Signature d'un contrat avec la société Medichem (suite au succès de l'accord avec la société Aurora)
2. Choix et lancement des opérations à financer pour 2003
3. Poursuite du projet "soigner l'ASI" (Project Cure SMA)
4. Poursuite des financements débutés il y a 2-3 ans

Families of SMA a réussi à financer des recherches à hauteur de 9 millions de dollars pendant les 3 dernières années. La suite de l'article est un résumé de nos plus récents engagements dans le but de trouver un traitement pour la maladie.

Une des voies de recherche pour un traitement de l'ASI est l'amélioration de la fonction du gène SMN2. Dans l'ASI, les deux copies du gène SMN1 ont été effacées et/ou mutées. Par chance, il y a une seconde copie très similaire au gène SMN1, très près sur le même chromosome : le gène SMN2. Ce gène SMN2 a été endommagé par une unique mutation, mais si l'effet de cette mutation pouvait être corrigé, il serait peut-être possible pour le gène de produire assez de la protéine SMN essentielle pour ralentir ou guérir la maladie.

Bien que le gène SMN2 soit présent chez les patients atteints d'ASI, la plupart des molécules d'ARN messager produites ne subissent pas une procédure d'épissage correcte, à cause d'une mutation dans une région reconnue par le système d'épissage. En conséquence, seule une petite quantité de protéine SMN2 est produite à partir de la faible proportion d'ARN messager correctement "épissé". Les chercheurs financés par FSMA essayent désormais de traiter l'ASI soit en augmentant la quantité d'ARN messager produite par le gène SMN2, soit en améliorant l'efficacité avec laquelle l'ARN SMN2 originel est "interprété" pour devenir l'ARN SMN2 fonctionnel grâce au processus connu sous le nom d'épissage.

Différentes publications récentes de chercheurs financés par FSMA suggèrent que la fonction du gène SMN2 pourrait être possible :

• L'aclarubicin restaure efficacement le niveau de protéines SMN dans des cellules de malades d'ASI de culture, en augmentant le taux l'épissage correct de l'ARN messager du gène SMN2.

• De petites molécules antisens dirigées vers les sites d'épissage rétablissent un épissage correct de l'ARN messager du gène SMN2 dans des cellules de culture.

• Des produits inhibiteurs des histone-deacetylases (acide valproique, le sodium de butyrate, ou la trichostatine A) améliorent la transcription du gène SMN2 et rétablissent les niveaux de protéine dans les cellules de culture.

• L'étude conjointe Aurora/FSMA à permis de répertorier différentes sortes de composants chimiques qui dopent l'expression du gène SMN2 dans les cellules de culture.

Clairement, beaucoup de choses restent à faire, mais ces expériences avec des cellules de culture montrent que rétablir les niveaux de protéine SMN pourrait être possible chez les malades. Nous finançons des recherches visant à trouver des médicaments efficaces et sans danger. De plus, FSMA a signé un accord visant à développer de nouveaux composants thérapeutiques pour l'ASI. Grâce aux produits prometteurs développés, résultats de précédents travaux financés par FSMA, le groupe pharmaceutique basé à Chicago deCODE va identifier les plus prometteurs, les optimiser et diriger les différentes étapes de synthèse d'un potentiel médicament, utilisable pour des essais cliniques.

Les thérapies utilisant les cellules souches constituent une autre voie de recherche, toujours d'actualité pour les maladies touchant les neurones moteurs. Les cellules souches sont issues d'embryons, elles ont la possibilité de donner naissance à des neurones. Les neurones moteurs de la moelle épinière sont générés très tôt dans le développement de l'embryon, et ne sont donc pas remplacés, contrairement aux cellules de la peau, du foie ou tout autre tissus qui sont remplacés par de nouvelles cellules tout les quelques jours. De récents travaux sur les cellules souches ont montré qu'il était peut-être possible de transplanter de telles cellules dans la moelle épinière où elles se transformeraient en neurones moteurs. Toutefois, il reste beaucoup de travail à faire avant qu'il soit possible de transplanter de façon sûre de grandes quantités de cellules souches et les faire se transformer en neurones moteurs. Il se peut que la principale difficulté soit de trouver le moyen de faire pousser l'axone du neurone nouvellement transplanté. Les nouveaux neurones doivent se développer en dehors de la moelle et ensuite former des contacts fonctionnels avec les muscles du tronc et des côtes.

Families of SMA continue d'aider les chercheurs qui travaillent à développer une thérapie sans danger et efficace à l'ASI. Les tableaux (bientôt disponibles !) des pages 4 et 5 listent les recherches que nous finançons actuellement. Vous y trouverez les nouvelles recherches que le Conseil Scientifique de FSMA a décidé de financer à hauteur de 2 millions de dollars, ainsi qu'une liste des recherches que nous continuons de financer.

En tant qu'organisation, nous nous préparons au succès ! Nous prétendons que les investissements effectués en recherches élémentaires nous conduirons bientôt à de potentielles thérapies qui pourront être testées par des essais cliniques sur des malades. Quand ce jour viendra, nous devrons être prêts, et le projet "guérir l'ASI" (Project CURE SMA) est conçu pour nous placer en position d'avoir les outils nécessaires pour prouver au terme d'essais cliniques si nous avons développé une thérapie efficace ou non.

Le project "CURE SMA" est une étude multi-centriques qui rassemble des cliniciens, des professionnels de la santé, des scientifiques et des familles touchées par l'ASI. Ce projet a été créé pour répondre à un besoin d'établire des informations génériques sur les gravités des ASI de Typer I, II et III. Le but est d'étudier différents facteurs, comme la force musculaire, la réponse motrice, la respiration ou la quantité d'ARN SMN, afin de déterminer si on peut les utiliser comme critères d'évolution de la maladie lorsque l'on testera d'éventuelles thérapies. Pour mener à bien ce projet, nous allons recruter 100 enfants de Type II entre 2 et 12 ans. Chaque enfant sera évalué 3 fois en un an dans un certain nombre d'établissements comprenant Johns Hopkins University (Baltimore), Primary Children’s Medical Center (Salt Lake City), University of Wisconsin (Madison) et Marie-Enfant Hospital (Montreal, Canada). L'analyse des informations collectées au cours de cette étude nous permettra d'évaluer la pertinence des façons de mesurer la gravité de l'ASI dont nous avons parlées. On peut espérer que cela nous fournisse les outils nécessaires pour quantifier avec précision l'efficacité de potentiels médicaments ou traitements. A ce titre, cet étude clinique est une étape primordiale dans l'optique de poser les bases qui permettrons de lancer les futurs essais thérapeutiques.

En ce début d'année, prenez un moment pour vous remémorer tout ce qui a été accompli par la collaboration de familles et de professionnels motivés. Il existe très peu d'exemples de succès de ce genre, et malgré les péripéties, FSMA est toujours là et se développe toujours !

 
Pourquoi l'élaboration de nouveaux médicaments est-elle si difficile ? Et pourquoi pourrions nous réussir à concevoir un médicament pouvant soigner l'ASI ? Si vous avez lu la presse de ces derniers mois, vous avez peut-être entendu parler du manque de nouveaux médicaments pour soigner les maladies les plus "communes". Une étude a montré que l'industrie pharmaceutique a beau avoir dépensé 30 milliard de dollars en recherche, seuls 24 nouveaux médicaments ont reçu une autorisation de la FDA (Food and Drug Administration : l'entité qui délivre les autorisations de commercialisation des médicaments aux USA).

Pourquoi tant de difficultés ? Une des raisons est le manque de connaissances élémentaires sur les causes des maladies. Grâce au travail du Dr Judith Melki, de ses nombreux confrères, et des familles qui ont participé aux recherches, nous connaissons les causes de l'ASI. Chez les bébés ou les enfants atteints d'ASI, les deux "bonnes" copies du gène ASI ont été supprimées ou endommagées. Les cellules de notre corps ont deux copies de chaque chromosome et deux chromosomes "sexués" (XX pour les femmes et XY pour les hommes). Pour l'ASI, la bonne copie du gène ASI a été supprimée des deux copies du chromosome 5.

Toutefois tout n'est pas perdu, puisqu'il y a une "proche copie" du gène ASI sur le même chromosome. Malheureusement, ce gène contient une erreur ou une mutation. La mutation fait qu'il est capable de produire une protéine seulement 10% aussi efficace que celle produite par le gène ASI sain. Les deux gènes voisins sont appelés SMN1 et SMN2 (Survival Motor Neuron). Le gène SMN1 est le « bon » gène qui est supprimé chez les malades d'ASI, alors que le SMN2 est celui avec une erreur ou une mutation.

Peut-on alors corriger l'erreur du gène SMN2 ? Si c'était possible, cela permettrait peut-être de produire assez de "bonnes" protéines SMN pour guérir la maladie. Il y a des indices permettant de supposer que cela puisse être fait à l'aide d'un médicament. Des études scientifiques suggèrent que cela peut être possible, mais les composés chimiques efficaces sur des cellules de culture prélevées sur des enfants atteints d'ASI sont trop toxiques pour une utilisation thérapeutique. Un de ces composants est un médicament utilisé pour tuer les cellules cancéreuses et l'autre est toxique pour les cellules du foie.

FSMA a passé un contrat avec la société Aurora Biosciences pour tester une grande quantité de composants pour trouver un produit capable de corriger l'erreur du gène SMN2. Deux tests furent lancés. Le premier cherchait à identifier des produits permettant d'augmenter la quantité de protéines produites par le gène SMN2, quantité mesurée par le nombre de "molécules messagères" (mRNA) nécessaires à la synthèse de la protéine. Le second ciblait les produits capables de corriger l'erreur dans la fabrication de molécules messagères par le gène SMN2. Les deux tests demandaient un savoir-faire certain, et Aurora Biosciences était l'une des compagnies capables de mener à bien de tels essais. Les lecteurs du magazine Direction de FSMA savent que le premier test fut un succès. Plusieurs composants chimiques augmentant l'efficacité du gène SMN2 furent trouvés, la plupart non toxiques pour les cellules testées.

Chacune des étapes vers la guérison de l'ASI est impressionnante: il y a seulement dix ans, il paraissait presque impossible de trouver le gène, ce qui est désormais chose faite. Il y a 5 ans, comprendre le rôle du gène ASI semblait être un défi. Désormais des tests biologiques utilisables pour la découverte de médicaments existent, et on a identifié des composants prometteurs. De la même manière que les nombreux scientifiques qui ont travaillé sur les bases génétiques de l'ASI, et que ceux qui ont éclairés le fonctionnement biologique du gène ont été couronnés de succès, on peut espérer qu'il en sera de même pour les chimistes qui vont désormais travailler sur la conception et la synthèse d'un médicament pour traiter l'ASI.

Cet effort portera-t-il ses fruits ? Certainement, mais pour ce premier essai, on ne peut simplement pas dire quand. C'est la première fois que l'on tente de créer un médicament pour ce type de maladie. Toutefois, des progrès substantiels ont été faits. Les composants prometteurs identifiés par l'effort conjoint de FSMA et Aurora Biosciences sont le point de départ des recherches au niveau chimique. Des milliers de variantes de ces composants doivent être conçues, synthétisées et testées. Nous devrions bientôt savoir si cela nous permet d'obtenir des produits ayant un meilleur potentiel. Montrer que ces produits ne sont pas toxiques et qu'ils ne créent pas d'effets secondaires inacceptables sera un défi de la même envergure. En fait, dans de nombreux cas, faire d'un composant un produit apte à l'utilisation thérapeutique (sans dangers) demande autant de travail que sa découverte. Heureusement, la souris ASI permettra de tester rapidement de nombreux candidats avant de les essayer sur des patients. Cela nous permettra de sélectionner les meilleurs composants pour les tests cliniques.

La découverte d'un médicament est difficile, mais réalisable. Peut-être pas du premier coup, et certainement pas à moindre coût, mais il y a des raisons d'espérer. Il y a de la lumière au bout du tunnel pour les personnes atteintes d'ASI et pour leur famille.   

10 mars 2003