La 4ième congrès international sur l’amyotrophie spinale organisé par Families of SMA s’est tenu les 9 et 10 Juin 2000 à St Louis. Il y avait plus de 60 participants représentant des groupes de recherche venus de toute l’Amérique du Nord, d’Europe et jusque de Taiwan. La première journée, seize présentations orales permirent d’exposer les progrès récents sur la compréhension de la fonction de SMN, les modèles animaux et les stratégies thérapeutiques. Le deuxième jour fût consacré à un tour de table pour définir les futures orientations, discuter des stratégies de délivrance de la protéine, des tests sur les modèles animaux, et d’effectuer une vue d’ensemble sur les tests cliniques actuels et futurs. Les avancées récentes sont résumées ci-dessous en insistant sur les principales étapes franchies cette année. 

Depuis la découverte du gène par l’équipe du Dr. Judith Melki, la recherche a démontré le rôle de SMN dans l’assemblage et la régénération d’un complexe impliqué dans l’épissage de l’ARN, une fonction essentielle dans tous les types cellulaires. Afin de remplir ce rôle, SMN doit interagir avec plusieurs protéines, le complexe formé devant migrer du cytoplasme vers le noyau de la cellule. Des travaux récents ont conduit à l’identification de nombreuses protéines trouvées dans le complexe avec SMN. Ce travail est important pour plusieurs raisons. L’analyse de ce complexe va d’abord apporter une meilleure compréhension de la fonction de la protéine SMN. Ensuite, l’existence de protéines isoformes pourraient expliquer en partie la variabilité de formes cliniques trouvée dans la 5q-SMA et pourraient éventuellement permettre d’identifier des gènes responsables d’autres formes de SMA. Enfin, ce travail pourrait apporter d’autres cibles d’intervention thérapeutique. De nombreux domaines d’interaction ont été décrits et une structure tridimensionnelle préliminaire a été proposée.

Comme le savent beaucoup d’entre vous, plusieurs modèles animaux ont été achevés cette année et ces souris SMA vont être beaucoup plus utiles que la souris ‘knockout’ préparée par le groupe de Michael Sendtner en 1997. Comme on s’en souvient, ces souris ‘knockout’ n’avait pas de SMN et mouraient très tôt dans le développement embryonnaire, empêchant la naissance des souris. Deux stratégies ont donc été suivies pour contourner ce problème :

Les groupes d’Arthur Burghes et Michael Sendtner d’une part et celui de Hung Li d’autre part ont développé des souris qui ne possèdent pas Smn mais qui ont un gène SMN2 humain (le gène SMN du centromère). Ces souris vivent avec la SMA, la perte des motoneurones semblent apparaître après la naissance. La sévérité de la maladie dépend du nombre de gène SMN2 introduits. Les souris qui ont 8 copies du gène SMN2 n’ont pas la maladie, ce qui semble indiquer que de larges quantités de SMN2 peuvent prévenir l’atrophie musculaire et la dégénération des motoneurones causée par le manque de SMN. De plus, une augmentation de 3 à 4 fois de la quantité de SMN2 protéine n’est pas toxique pour la souris. 

Ensuite, l’équipe de Judith Melki a développé des souris à qui il manque l’exon 7 de SMN, seulement dans le motoneurone, ou seulement dans les cellules musculaires. Dans les deux cas, ces souris survivent les premières semaines de leur vie en ayant la SMA. Comme dans la première série d’animaux mentionnés ci-dessus, la mort des motoneurones paraît être une manifestation tardive de la maladie. De plus, le travail de l’équipe de J. Melki suggère que la SMA est causée par des défauts provenant à la fois du muscle et des motoneurones. Ces souris vivantes vont fournir une ressource inestimable pour le test des nombreuses stratégies de traitement, avant le départ des tests cliniques.

Les stratégies thérapeutiques discutées durant ces deux jours comprennent la découverte de molécules par screening à haut débit, la thérapie par cellules souches, et la délivrance de protéines. Families of SMA a signé un contrat avec Aurora Biosciences (San Diego) pour effectuer des tests de screening à haut débit ayant pour objectif d’identifier soit des molécules qui augmentent l’expression de SMN2 soit qui amplifient le maintien de l’exon 7 dans SMN2. Ce travail est effectué en collaboration étroite avec les laboratoires de recherches qui apportent une précieuse expertise ainsi que les tests qui permettent d’évaluer l’effet spécifique des composés sur l’expression du gène ou sur l’épissage de SMN2. Les premiers tests couvriront plus de 500 000 molécules et dureront 1 an à 1 an ½ Il y a beaucoup d’espoir pour que des molécules soient identifiées dans les 2 ans à venir. Comme les modèles animaux existent, ils seront immédiatement disponibles pour le test de ces molécules chez les souris.

Le Dr. Doug Kerr a présenté ses travaux récents de thérapie à partir de cellules souches, et bien que ce travail soit très préliminaire, cette approche peut apporter une alternative intéressante. Enfin, des études ayant pour objet de trouver des moyens de délivrer la protéine SMN dans les cellules indiquent que cette approche sera extrêmement difficile tant du point de vue du ciblage des cellules que de la préservation de la stabilité de la protéine. On ne sait pas encore si cette stratégie peut être utile, mais les expériences en cours devraient alimenter le débat.

Plusieurs études cliniques sont en cours. Le NIH (National Health Institute) a récemment octroyé des fonds pour un essai clinique multi-centres sur 3 ans et dirigé par le Dr. Susan Iannocone. La première phase de cette étude consistera à identifier des données mesurables fiables et valides afin de tester l’efficacité d’une thérapie donnée. Une attention particulière sera portée afin de minimiser la variabilité des données mesurées à l’intérieur et entre chacun des 5 centres. L’administration du médicament ou d’une autre thérapie commencera seulement dans la phase finale de cette étude. Bien qu’aucune molécule spécifique à la SMA ne soit pas disponible actuellement, il y a beaucoup espoir qu’elle soit découverte prochainement suite aux essais de screening à haut débit en cours. Néanmoins, il doit être souligné que la participation à ces essais est extrêmement importante, car la phase initiale « sans médicament » permettra d’établir le fonctionnement du réseau, et de concevoir des études adéquates pour la phase de test des molécules, une fois que ces molécules seront disponibles pour la SMA.

Alors que de grandes avancées ont été faites, il reste encore beaucoup de chemin à faire. Nous ne savons pas encore pourquoi les motoneurones et les muscles sont les types cellulaires les plus affectés par la perte de SMN1. Quelle est la fonction de SMN1 dans les motoneurones et dans le muscle, et par quel mécanisme la perte de SMN entraîne la neurodégénération et l’atrophie musculaire? Est-ce que les motoneurones sont spécifiquement affectés parce qu’il ont besoin de plus de SMN1 ou est ce que SMN1 possède d’autres fonctions spécifiques du muscle et du motoneurones. Plusieurs stratégies sont actuellement à l’étude pour explorer ces questions. Comme il est précisé ci-dessus, plusieurs modèles animaux ont été développés, et plusieurs autres vont venir dans l’année à venir. La caractérisation de ces modèles animaux n’en est qu’à ses premiers pas. Des analyses plus sophistiquées sont en cours et devraient apporter une meilleure compréhension de la physiopathologie de la SMA. Cette recherche permettra d’identifier les cibles spécifiques et non spécifiques du traitement de l’amyotrophie spinale et en particulier les cibles comme l’expression de SMN2 ou la stabilisation des unités motrices existantes.

Comme on ne sait pas encore si un ou plusieurs traitements complémentaires seront nécessaire pour traiter efficacement l’amyotrophie spinale, il est préférable d’explorer plusieurs stratégies. La plupart de nos efforts actuels sont investis dans les test de screening à haut débit, afin d’identifier des molécules qui augmentent la quantité de protéine SMN complète disponible. Plusieurs screening sont en cours et cette compétition est saine. L’identification de composés de type similaire permettra de valider et de répliquer les données des différents laboratoire, et donc de repérer exactement quels composés sont les plus susceptibles d’être efficaces. Alors que la délivrance de la protéine ne sera peut être pas une approche thérapeutique réaliste pour la SMA, on ne peut pas exclure les thérapies basées sur un remplacement du gène. Ces thérapies géniques nécessiteront toutefois des études afin d’identifier les vecteurs de gènes les plus adéquats, ainsi que la sécurité liée à l’utilisation de ces vecteurs et les traitements requis pour obtenir un résultat positif. Les thérapies à partir de cellules souches doivent être explorées. En suivant ainsi de multiples voies, il ne fait pas de doute que des stratégies valides, efficaces et sûres seront identifiées dans les années à venir.

Comme toujours, et au nom des participants, j’aimerais remercier Families of SMA et les organisateurs du congrès de cette année, pour l’occasion qu’ils nous ont offerte de nous rencontrer dans un cadre accueillant, et d’échanger les informations sur nos progrès récents et nos objectifs à venir. Ce sont les familles qui nous motivent pour une large part à accélérer le rythme de nos efforts de recherche. Nous espérons avoir de nombreuses molécules à tester sur les modèles animaux dans les 2 ans à venir. La FDA1 nous a assuré qu’elle ferait son maximum pour faciliter le transfert vers les test cliniques dès que des molécules intéressantes seraient découvertes tout en maintenant des critères stricts de sécurité.

L’an 2000 apporte clairement beaucoup d’espoir et promet des avancées significatives pour la recherche sur la SMA dans la décennie à venir. 

1 : FDA : Food and Drug Administration (équivalent de l’agence française du médicament)

Extrait de FSMA Direction, Eté 2000