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Nos récents travaux publiés en ligne sur Human Molecular Genetics le 29 juillet 2003, par Brichta et al. décrit l’identification de l’acide valproique (AVP) comme un principe actif important pouvant restaurer le mode d’épissage de l’exon 7 de SMN2 et activer la transcription de SMN2, y compris à faible dose (0,5 à 500 mM d’AVP). Nous observons une augmentation de la concentration de protéine SMN de 2 à 4 fois après traitement par le VPA d’une culture de cellules de fibroblastes de patients portant 2 ou 3 copies de SMN2.

Dans des travaux antérieurs, nous avions identifié le défaut moléculaire qui entraîne un épissage défectueux de l’exon 7 de SMN2 (Lorson et al, PNAS 1999, 96 :6307-11), et nous avions montré que le facteur d’épissage Htra2-beta1 était capable de restaurer le mode d’épissage de SMN2 quand il est sur exprimé (Hoffmann et Al, PNS 2000, 15 :9618-23 et Hoffann et al. Hum Mol Genet 2002 ; 17 2037-49).

Le niveau de la protéine Htra-Beta1 est significativement augmenté par l’AVP. Cette observation intéressante suggère que l’AVP agirait sur Htra-Beta1 qui restaurerait le mode d’épissage de SMN2. Cependant nous avons aussi monté que l’AVP a un second mécanisme d’action en augmentant la quantité totale d’ARN de SMN2. Ce double effet d’activation est particulièrement important pour le résultat final qui est l’augmentation de 2 à 4 fois de la quantité de protéine SMN entière.

De plus, afin de prouver que le taux de protéine SMN est aussi augmenté dans les cellules neuronales, nous avons cultivés des cellules neuronales de rats. Les rats possèdent une seule copie de SMN épissée correctement. Comme prévu, un effet plus modéré a été observé dans les cellules neuronales de rat, effet dû à l’activation de la transcription seulement.

L’acide valproique à l’avantage d’être une molécule très connue, approuvée par la FDA pour le traitement à long terme de l’épilepsie et des migraines. Il est bien toléré par la plus part des individus. Cependant dans de rares cas il peut être à l’origine d’effet secondaire sur le fois ou le pancréas. L’AVP est moins bien toléré chez les jeunes enfants de moins de 2 ans où le taux de létalité de l’AVP est de 1:8200 alors qu’il est de 1 :11200 pour les enfants de 3 à 10 ans. Pour les enfants de 10 ans et plus, cette fréquence est proche de zéro. La fréquence moyenne globale est de 1 :51300 (Bryant AE, Neurology, 40 :465-469)

Nous entreprenons en ce moment un test clinique sur 11 parents de patients SMA pour voir si les taux d’ARN et de protéine SMN est augmenté avec un traitement à l’AVP avec une dose correspondant aux doses du traitement de l’épilepsie. De plus, nous prévoyons de mettre en œuvre un test clinique sur des enfants ayant la SMA.

Nous souhaitons remercier Families of SMA et la « German Initiative Forshung und therapie fur SMA » pour leur aide sur ce projet et leur action continue pour la mise en place d’essais clinique.

L’équipe du Projet « Cure SMA »-

Aôut 2003